Регистрация лекарственных препаратов: варианты и условия

Если фармацевтическая компания хочет выпустить лекарство в продажу, она, как правило, должна подать заявку на его регистрацию. После регистрации компания получает государственное разрешение на продажу лекарства. В ходе процедуры регистрации фармацевтическая компания подтверждает качество, эффективность и безопасность лекарства. В данном контексте безопасность означает, что при применении по назначению лекарство не оказывает вредного воздействия, выходящего за рамки оправданного в соответствии с современными научными знаниями.

Терапевтическую эффективность и безопасность лекарства определяют в исследованиях — начиная с простых лабораторных исследований в пробирках и при необходимости испытаний на животных и заканчивая клиническими исследованиями с участием здоровых людей или пациентов. Важнейшим условием для регистрации является то, что польза от применения лекарства превосходит возможные риски.

Фармацевтические компании должны с точностью доказать, что лекарство эффективно при лечении соответствующего заболевания и не вредит пациенту.

При подаче заявки на регистрацию фармацевтические компании предоставляют подробную документацию о качестве, эффективности и безопасности. Затем эти документы рассматриваются разрешительным органом. На рассмотрение документов у органа есть максимум 210 дней.

В Европейском союзе существуют разные процедуры подачи заявок.

Национальная процедура

Если лекарство предназначается только для немецкого рынка, оно может быть зарегистрировано по национальной процедуре. В зависимости от типа лекарства, за это отвечает Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM, Федеральный институт лекарственных средств и медицинских изделий) или Paul-Ehrlich-Institut (PEI, Институт имени Пауля Эрлиха).

Децентрализованная процедура (DCP)

В рамках децентрализованной процедуры (DCP) лекарство одновременно регистрируется в нескольких странах ЕС. Заявка на новую регистрацию подается одновременно в нескольких европейских странах, одна из которых берет на себя руководящую роль в оценке.
Эта процедура применяется для большинства воспроизведенных препаратов (дженериков).

Процедура взаимного признания (MRP)

При процедуре взаимного признания (MRP) в одной стране уже была проведена национальная регистрация. Через MRP она может быть распространена на другие страны.

Централизованная процедура

При централизованной процедуре фармацевтическая компания подает заявку на регистрацию во всей Европейской экономической зоне. Процедура координируется агентством Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA, Европейское агентство лекарственных средств). Научная оценка представленной документации проводится специалистами национальных органов и комитетом Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP, Комитет по лекарственным препаратам для медицинского применения) при EMA. Решение о регистрации принимает Европейская комиссия. Определенные лекарства, например новые действующие вещества против рака, диабета, аутоиммунных заболеваний или других редких болезней, могут регистрироваться только по этой процедуре.

Объем предоставляемых и рассматриваемых документов зависит прежде всего от степени оригинальности лекарства. Для определенных обстоятельств предусмотрены особые процедуры регистрации лекарств, например, если препарат крайне необходим. Если эффективность и безопасность действующего вещества уже хорошо известны, то лекарства могут быть зарегистрированы с предоставлением меньшего объема документации.

Ускоренная процедура в EMA

В Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA, Европейское агентство лекарственных средств) предусмотрены также ускоренные процедуры регистрации. Они используются, когда лекарство крайне необходимо — например, чтобы заполнить терапевтические пробелы при тяжелых заболеваниях или если надо срочно действовать в случае пандемии. Несмотря на ускоренный процесс, проверка данных осуществляется так же тщательно, как и при стандартной процедуре регистрации. Требования к качеству, безопасности и эффективности остаются такими же высокими.

Орфанные лекарственные препараты для редких болезней

Разработка лекарств от заболеваний, которыми болеет небольшое число людей, обычно не приносит фармацевтическим компаниям значительной прибыли. Такие лекарственные препараты называются орфанными. Чтобы, несмотря на это, их разрабатывали и регистрировали, EMA предлагает бесплатную процедуру регистрации лекарственных препаратов для лечения редких заболеваний. Условием является наличие этого заболевания не более чем у 5 из 10 000 человек в ЕС. После регистрации компания получает эксклюзивные права на продажу препарата в течение десяти лет. За счет этого должны компенсироваться затраты на исследования и разработку.

Лекарства для детей

Большинство лекарств предусмотрены для взрослых и не проходят специальных испытаний и регистрации для применения у детей. По этой причине доза действующего вещества часто адаптируется для детского организма на основе эмпирических данных. Согласно Постановлению ЕС 1901/2006, для регистрации нового лекарственного препарата необходимо также подтвердить его пригодность для применения у детей и подростков на основании соответствующих исследований.

Регистрация дженериков и биоаналогов

Дженерики и биоаналоги — это воспроизведенные препараты от уже зарегистрированных лекарств. Поэтому в заявке на регистрацию можно дать отсылку к уже зарегистрированному оригинальному лекарству (референтному лекарственному препарату).

Для дженериков, которые в основном идентичны референтному лекарственному препарату, тогда не требуется отдельных клинических исследований эффективности и безопасности. Однако фармацевтическая компания должна подтвердить, что действующее вещество усваивается организмом с такой же скоростью и в сопоставимом объеме, что и референтный препарат.

В случае биоаналогов может быть также дана отсылка к референтному лекарственному препарату. Однако биоаналоги — это, как правило, сложные биологические лекарственные препараты, которые не полностью идентичны референтному лекарственному препарату. По этой причине для заявки на регистрацию дополнительно требуются собственные лабораторные и клинические исследования для подтверждения сопоставимой эффективности.

Почти каждое новое лекарство должно быть зарегистрировано. Однако есть исключения, для которых предусмотрена упрощенная процедура регистрации. Кроме того, некоторые лекарства освобождены от необходимости проходить регистрацию (стандартное разрешение).

Упрощенная регистрация

Упрощенная процедура регистрации используется для гомеопатических лекарственных препаратов без определенных показаний к применению и для традиционных растительных лекарственных препаратов.

При упрощенной регистрации также необходимо подтверждение фармацевтического качества и безопасности лекарственного препарата. В случае традиционных растительных лекарственных препаратов эффективность и безопасность подтверждаются путем доказательства традиционного применения. На момент подачи заявки традиционный растительный лекарственный препарат должен безопасно использоваться в медицинских целях не менее 30 лет, из которых не менее 15 лет на территории Европейского союза. В отличие от стандартного процесса регистрации, не требуется проведения клинических исследований для подтверждения эффективности.

Стандартные разрешения

Стандартные разрешения освобождают производителей от обязанности регистрировать определенные лекарства, если доказано, что эти средства отвечают требованиям к качеству, эффективности и безопасности. Обязательным условием является отсутствие опасности для человека. Например, существует множество стандартных разрешений для растительных лечебных чаев или лекарств, которые готовятся индивидуально для пациентов в аптеке.

В клинических исследованиях проверяются качество, эффективность и безопасность новых лекарственных препаратов. Они являются обязательным условием для регистрации новых действующих веществ. До начала клинического исследования сперва собираются данные в лабораторных испытаниях на клетках и животных. Эти испытания называются доклиническими исследованиями. Они в первую очередь предназначены для исключения канцерогенности, мутагенности или тератогенности лекарственного препарата.

В случае получения положительных результатов доклинических исследований можно подавать в ответственный федеральный орган государственного управления (BfArM или PEI) заявку на проведение клинических исследований. Только после получения разрешения можно приступать к проведению клинических исследований. Обычно выделяют четыре последовательные фазы разработки, хотя в новых клинических исследованиях они часто накладываются друг на друга, и их уже нельзя четко разграничить.

Исследование 1-й фазы

В исследовании 1-й фазы обычно принимают участие несколько здоровых добровольцев. Здесь пока не имеет значения, эффективно ли вообще исследуемое действующее вещество против определенного заболевания. Исключение составляют некоторые показания к применению, например рак: испытания на здоровых людях невозможны, поэтому в таких случаях уже с самого начала к участию привлекают соответствующих пациентов.

Цель 1-й фазы — исследовать безопасность действующего вещества у человека. Это означает, что участие в исследовании 1-й фазы не лишено некоторого риска и рекомендуется не всем.

Помимо безопасности, в ходе 1-й фазы также изучают метаболизацию нового действующего вещества в организме, чтобы определить оптимальный диапазон доз.

Исследование 2-й фазы

Если исследование 1-й фазы проходит успешно, можно начинать исследование 2-й фазы. В ходе этой фазы исследований впервые изучается, помогает ли вообще действующее вещество против заболевания. По этой причине участие в них принимают пациенты с определенным заболеванием. Как правило, число участников составляет от 50 до 500 человек. Помимо эффективности, в ходе 2-й фазы также определяют частые побочные эффекты.

Исследование 3-й фазы

После наблюдения в исследовании 2-й фазы хорошей эффективности и отсутствия непереносимых побочных эффектов начинается исследование 3-й фазы. Эта фаза служит для изучения эффективности и побочных эффектов на большем количестве пациентов — как правило, свыше 1000. Таким образом, объем данных об эффективности увеличивается. Кроме того, можно выявить редкие побочные эффекты, которые не были продемонстрированы в ходе 2-й фазы из-за меньшего количества испытуемых. Если 3-я фаза проходит успешно, производитель может подавать заявку на регистрацию.

Исследование 4-й фазы

В исследовании 4-й фазы лекарство уже зарегистрировано и выпущено в продажу. Однако даже после регистрации могут появиться медицинские вопросы или определенные группы пациентов, которые будут изучаться в рамках дополнительных клинических испытаний.

К тому же в ходе 4-й фазы могут впервые быть выявлены и зарегистрированы очень редкие побочные эффекты, возникающие менее чем у одного из 10 000 человек.

Критерии качества клинических исследований

Хорошие и достоверные клинические исследования должны соответствовать определенным критериям качества. К таковым, помимо прочего, относится наличие не только группы лечения, но и контрольной группы: испытуемые в контрольной группе получают ложное лекарство (плацебо) или уже проверенное лекарство — лучше, не зная этого. Даже те, кто дает вещество, не должны знать, какой из препаратов дается, если только это не требуется из соображений безопасности. Так обеспечивается одинаковое отношение ко всем участникам. Такое «ослепление», т. е. незнание того, получает человек новое лекарство, плацебо или контрольное лекарство, является важным критерием качества.

Распределение испытуемых по группам должно происходить по принципу случайности. Помимо этого, важнейшим принципом клинических исследований является добровольность участия в них: в клиническом исследовании не обязан участвовать тот, кто этого не желает. Кроме того, участники в любой момент могут прекратить участие в исследовании без какого-либо личного ущерба.

Впервые выданное регистрационное удостоверение действует, как правило, в течение пяти лет, а в случае условной регистрации — в течение одного года. По истечении этого срока эксперты снова проверяют, продолжает ли польза от лекарственного препарата превышать его риски. Если по прошествии первых пяти лет с учетом накопленного опыта не возникает никаких опасений в отношении безопасности, регистрационное удостоверение, как правило, продлевается на неопределенный срок.

Наблюдение за зарегистрированными лекарственными препаратами

Побочные эффекты зарегистрированных лекарственных препаратов тщательно отслеживаются ответственным федеральным органом государственного управления, т. е. Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM, Федеральный институт лекарственных средств и медицинских изделий), Paul-Ehrlich-Institut (PEI, Институт имени Пауля Эрлиха) в сотрудничестве с Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA, Европейское агентство лекарственных средств) или другими разрешительными органами ЕС. Очень редкие побочные эффекты иногда впервые встречаются уже после регистрации, когда препарат применяется у большого количества пациентов. Если при этом речь идет о серьезных побочных эффектах и польза больше не превосходит риски, впредь запрещается использовать этот лекарственный препарат. В этом случае регистрационное удостоверение может быть отозвано либо его действие может быть приостановлено.

Если после регистрации в лекарство необходимо внести изменения, фармацевтическая компания должна сообщить об этом в ответственный орган. Если дело касается значительных изменений, они могут быть внесены только в случае одобрения ответственного органа.

Маркировка «черный треугольник»

За лекарствами, содержащими новые действующие вещества, биологическими препаратами и лекарствами с условной регистрацией ведется особенно тщательное наблюдение. Они обозначены значком черного треугольника, поскольку о них часто доступно меньше информации, чем о других лекарствах. Это может быть связано, например, с тем, что еще недостаточно данных об их длительном применении. Однако это не означает, что такое лекарство небезопасно.

Более подробную информацию о «черном треугольнике» см. на веб-сайте BfArM.

Покрытие расходов больничными кассами

После того, как лекарство регистрируется в Германии, больничные кассы начинают возмещать расходы за него. В первый год после регистрации производитель может сам устанавливать цену. Затем решение о соответствующей цене в рамках ранней оценки пользы принимает Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA, Всеобщий федеральный комитет).

На сайте Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM, Федеральный институт лекарственных средств и медицинских изделий) собраны ответы на часто задаваемые вопросы (FAQ) о лекарствах и регистрации.