Arzneimittelzulassung: Möglichkeiten und Voraussetzungen

Möchte ein pharmazeutisches Unternehmen ein Arzneimittel auf den Markt bringen, muss in der Regel eine Zulassung beantragt werden. Mit der Zulassung bekommt das Unternehmen die staatliche Erlaubnis, das Arzneimittel zu vertreiben. Im Rahmen des Zulassungsverfahrens weist der pharmazeutische Unternehmer die Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels nach. Unbedenklichkeit bedeutet in diesem Zusammenhang, dass ein Arzneimittel bei bestimmungsgemäßem Gebrauch keine schädlichen Wirkungen hat, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgehen.

Die therapeutische Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels werden in Studien ermittelt: angefangen bei einfachen Laboruntersuchungen im Reagenzglas über – wenn nötig – Tierversuche bis hin zu klinischen Studien mit gesunden Teilnehmenden oder Patientinnen und Patienten. Wichtigste Voraussetzung für eine Zulassung ist, dass der Nutzen des Arzneimittels seine möglichen Risiken überwiegt.

Die pharmazeutischen Unternehmen müssen genau belegen, dass das Arzneimittel bei der jeweiligen Erkrankung wirkt und der Patientin oder dem Patienten nicht schadet.

Mit dem Antrag auf Zulassung legen die pharmazeutischen Unternehmen umfangreiche Unterlagen zur Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit vor. Diese werden dann von der Zulassungsbehörde bewertet. Für die Bewertung der Unterlagen hat die Behörde maximal 210 Tage Zeit.

Es gibt innerhalb der Europäischen Union verschiedene Antragsverfahren:

Nationales Verfahren

Soll ein Arzneimittel nur für den deutschen Markt bestimmt sein, kann es im nationalen Verfahren zugelassen werden. Zuständig ist dann – je nach Art des Arzneimittels – entweder das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) oder das Paul-Ehrlich-Institut (PEI).

Dezentralisiertes Verfahren (DCP)

Beim dezentralisierten Verfahren (DCP) wird ein Arzneimittel in mehreren EU-Ländern gleichzeitig zugelassen: Eine neue Zulassung wird in mehreren europäischen Ländern gleichzeitig beantragt, von denen eines die Federführung der Bewertung übernimmt.
Dieses Verfahren kommt für die meisten Nachahmerprodukte (Generika) zum Einsatz.

Gegenseitiges Anerkennungsverfahren (MRP)

Im gegenseitigen Anerkennungsverfahren (MRP) existiert schon eine nationale Zulassung in einem Land. Diese kann dann durch das MRP auf andere Länder erweitert werden.

Zentralisiertes Verfahren

Beim zentralisierten Verfahren beantragt der pharmazeutische Unternehmer eine Zulassung für den gesamten Europäischen Wirtschaftsraum. Das Verfahren wird durch die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) koordiniert. Die wissenschaftliche Bewertung der eingereichten Unterlagen erfolgt durch die Fachexpertinnen und -experten der nationalen Behörden und den Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der EMA. Die Zulassung wird durch die Europäische Kommission erteilt. Bestimmte Arzneimittel, wie beispielsweise neue Wirkstoffe gegen Krebs, Diabetes, Autoimmunerkrankungen oder seltene Erkrankungen, können nur über dieses Verfahren zugelassen werden.

Der Umfang der einzureichenden und zu bewertenden Unterlagen hängt vor allem von der Neuartigkeit des Medikaments ab. Unter bestimmten Umständen gibt es besondere Zulassungsverfahren für Arzneimittel, zum Beispiel wenn ein bestimmtes Mittel besonders dringend benötigt wird. Wenn die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit eines Wirkstoffes bereits gut bekannt sind, können Medikamente mit weniger umfangreichen Unterlagen zugelassen werden.

Beschleunigtes Verfahren bei der EMA

Bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) gibt es auch beschleunigte Zulassungsverfahren. Diese kommen zum Einsatz, wenn Arzneimittel dringend benötigt werden – beispielsweise, um therapeutische Lücken bei schwereren Erkrankungen zu schließen oder wenn während einer Pandemie erhöhter Handlungsdruck besteht. Trotz des beschleunigten Prozesses wird die Prüfung der Daten genauso sorgfältig durchgeführt wie in einem regulären Zulassungsverfahren. Die Anforderungen an Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit bleiben unverändert hoch.

„Orphan Drugs“ für seltene Erkrankungen

Die Entwicklung von Arzneimitteln gegen Erkrankungen, von denen nur wenige Menschen betroffen sind, ist für pharmazeutische Unternehmen meist nicht sehr gewinnbringend. Solche Medikamente bezeichnet man als „Orphan Drugs“. Damit sie trotzdem entwickelt und zugelassen werden können, bietet die EMA für Arzneimittel gegen seltene Erkrankungen ein kostenfreies Zulassungsverfahren an. Die Voraussetzung ist, dass nicht mehr als 5 von 10.000 Menschen in der EU von der Erkrankung betroffen sind. Wenn eine Zulassung erteilt wird, hat das Unternehmen exklusive Vermarktungsrechte über einen Zeitraum von zehn Jahren. Hierdurch sollen die Kosten für Forschung und Entwicklung ausgeglichen werden.

Arzneimittel für Kinder

Die meisten Arzneimittel sind für Erwachsene konzipiert und nicht speziell für die Verabreichung an Kinder geprüft und zugelassen. Häufig wird die Dosierung eines Wirkstoffes deshalb auf der Grundlage von Erfahrungswerten an den kindlichen Körper angepasst. Nach der EU-Verordnung 1901/2006 ist es für die Zulassung eines neuen Arzneimittels erforderlich, auch die Eignung für Kinder und Jugendliche anhand entsprechender Studien nachzuweisen.

Zulassung für Generika und Biosimilars

Generika und Biosimilars sind Nachahmerprodukte von bereits zugelassenen Arzneimitteln. Daher kann man beim Zulassungsantrag Bezug auf das zugelassene Original-Arzneimittel (Referenzarzneimittel) nehmen.

Für Generika, die im Wesentlichen identisch mit dem Referenzarzneimittel sind, sind dann keine eigenen klinischen Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit mehr nötig. Allerdings muss der pharmazeutische Unternehmer nachweisen, dass der Wirkstoff in vergleichbarer Geschwindigkeit und vergleichbarem Ausmaß im Körper verfügbar ist wie das Referenzarzneimittel.

Bei Biosimilars kann ebenfalls Bezug auf ein Referenzarzneimittel genommen werden. Biosimilars sind jedoch zumeist komplexe biologische Arzneimittel, die nicht völlig identisch mit dem Referenzarzneimittel sind. Daher sind für den Zulassungsantrag zusätzlich eigene Laborstudien und klinische Studien nötig, um nachzuweisen, dass die Wirkung vergleichbar ist.

Fast jedes neue Arzneimittel muss zugelassen werden. Es gibt jedoch Ausnahmen, bei denen als vereinfachte Form ein Registrierungsverfahren vorgesehen ist. Bestimmte Arzneimittel sind außerdem von der Zulassungspflicht befreit (Standardzulassung).

Registrierung

Ein Registrierungsverfahren kommt bei homöopathischen Arzneimitteln ohne definiertes Anwendungsgebiet und bei traditionellen pflanzlichen Arzneimitteln zum Einsatz.

Auch bei der Registrierung muss die pharmazeutische Qualität und Unbedenklichkeit des Arzneimittels nachgewiesen werden. Bei traditionellen pflanzlichen Arzneimitteln werden die Wirksamkeit und die Sicherheit über den Traditionsbeleg dargelegt: Das traditionelle pflanzliche Arzneimittel muss bei Antragstellung seit mindestens 30 Jahren medizinisch und sicher verwendet worden sein, davon seit mindestens 15 Jahren in der Europäischen Union. Anders als bei der Zulassung bedarf es keiner klinischen Studien zum Nachweis der Wirksamkeit.

Standardzulassungen

Standardzulassungen stellen bestimmte Arzneimittel von der Zulassungspflicht frei, bei denen die Anforderungen an die erforderliche Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit erwiesenermaßen erfüllt sind. Voraussetzung ist, dass keine Gefährdung für den Menschen zu befürchten ist. So gibt es zum Beispiel viele Standardzulassungen für pflanzliche Arzneitees oder Arzneimittel, die patientenindividuell in der Apotheke zubereitet werden.

In klinischen Studien werden die Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit neuer Arzneimittel überprüft. Sie sind die Voraussetzung für die Zulassung neuer Wirkstoffe. Vor Beginn einer klinischen Studie werden erst Daten in Laboruntersuchungen an Zellen und Tieren erhoben. Man nennt diese Untersuchungen präklinische Studien. Hier soll vor allem ausgeschlossen werden, dass das Arzneimittel krebserregend, erbgutverändernd oder fruchtschädigend ist.

Sind die Ergebnisse der präklinischen Studien Erfolg versprechend, kann die Durchführung der klinischen Studien bei der zuständigen Bundesoberbehörde (BfArM oder PEI) beantragt werden. Erst mit der Genehmigung können die klinischen Studien beginnen. Meist sind es vier aufeinander aufbauende Entwicklungsphasen, wobei sie sich in neueren klinischen Studien häufig auch bereits überschneiden und nicht mehr ganz trennscharf zu unterscheiden sind.

Phase-1-Studie

An einer Phase-1-Studie nehmen in der Regel wenige gesunde Freiwillige teil. Ob der zu untersuchende Wirkstoff gegen eine bestimmte Erkrankung überhaupt wirkt, spielt hier noch keine Rolle. Bestimmte Anwendungsgebiete wie beispielsweise Krebs stellen eine Ausnahme dar: Eine Prüfung an gesunden Menschen ist nicht möglich, daher nehmen in solchen Fällen bereits zu Beginn betroffene Patientinnen und Patienten teil.

Ziel der Phase 1 ist es, die Unbedenklichkeit des Wirkstoffes am Menschen zu untersuchen. Dadurch ist die Teilnahme an einer Phase-1-Studie nicht ganz risikofrei und nicht für jeden empfehlenswert.

Neben der Sicherheit wird in der Phase 1 auch die Verstoffwechselung eines neuen Wirkstoffs im Körper erforscht, um den optimalen Dosisbereich zu ermitteln.

Phase-2-Studie

Ist die Phase-1-Studie erfolgreich, kann die Phase-2-Studie beginnen. In dieser Studienphase wird zum ersten Mal untersucht, ob der Wirkstoff überhaupt gegen die Erkrankung hilft. Teilnehmende sind daher Patientinnen und Patienten mit einer bestimmten Erkrankung. In der Regel nehmen zwischen 50 und 500 Personen teil. Neben der Wirksamkeit werden in Phase 2 auch häufige Nebenwirkungen ermittelt.

Phase-3-Studie

Nachdem in der Phase-2-Studie eine gute Wirksamkeit und keine untragbaren Nebenwirkungen beobachtet wurden, beginnt die Phase-3-Studie. Diese Phase dient dazu, die Wirksamkeit und die Nebenwirkungen an einer größeren Anzahl von Patientinnen und Patienten – in der Regel mehr als 1.000 – zu untersuchen. Die Datenlage zur Wirksamkeit lässt sich so weiter ausbauen. Außerdem können seltene Nebenwirkungen festgestellt werden, die sich in Phase 2 aufgrund der kleineren Anzahl an Testpersonen noch nicht gezeigt haben. Ist Phase 3 erfolgreich, kann der Hersteller eine Zulassung beantragen.

Phase-4-Studie

In einer Phase-4-Studie ist das Medikament bereits zugelassen und auf dem Markt. Dennoch können auch nach der Zulassung medizinische Fragestellungen neu auftauchen oder bestimmte Patientengruppen betreffen, die im Rahmen weiterer klinischer Prüfungen untersucht werden.

In Phase 4 können außerdem sehr seltene Nebenwirkungen, die weniger als eine von 10.000 Personen betreffen, zum ersten Mal auftreten und registriert werden.

Qualitätskriterien klinischer Studien

Gute und vertrauenswürdige klinische Studien sollten bestimmte Qualitätskriterien erfüllen. Dazu gehört unter anderem, dass es neben der Behandlungsgruppe auch eine Kontrollgruppe gibt: Probandinnen und Probanden der Kontrollgruppe erhalten ein Scheinmedikament (Placebo) oder ein bereits etabliertes Arzneimittel – am besten, ohne es zu wissen. Auch diejenigen, die die Substanz verabreichen, sollten nicht wissen, welches Medikament verabreicht wird, sofern dies nicht aus Sicherheitsgründen notwendig ist. So ist gewährleistet, dass alle Teilnehmenden gleich behandelt werden. Diese „Verblindung“ – also nicht zu wissen, ob man das neue Medikament oder das Placebo beziehungsweise Kontrollarzneimittel bekommt – ist ein wichtiges Qualitätskriterium.

In welche Gruppe eine Probandin oder ein Proband eingeteilt wird, sollte nach dem Zufallsprinzip geschehen. Darüber hinaus ist die Freiwilligkeit der Studienteilnahme ein wesentliches Prinzip klinischer Studien: Niemand, der es nicht möchte, muss an einer klinischen Studie teilnehmen. Außerdem ist es den Teilnehmenden jederzeit möglich, sich ohne persönliche Nachteile aus einer Studie zurückzuziehen.

Eine neu erteilte Zulassung ist in der Regel fünf Jahre gültig, im Fall einer bedingten Zulassung ein Jahr. Nach Ablauf dieser Zeit prüfen Expertinnen und Experten erneut, ob der medizinische Nutzen des Arzneimittels weiterhin größer ist als seine Risiken. Gibt es nach den ersten fünf Jahren angesichts der dabei gesammelten Erfahrungen keine Sicherheitsbedenken, wird die Zulassung in der Regel auf unbegrenzte Zeit verlängert.

Überwachung zugelassener Arzneimittel

Die Nebenwirkungen von zugelassenen Arzneimitteln werden von der jeweils zuständigen Bundesoberbehörde genau überwacht: Also entweder von dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), dem Paul-Ehrlich-Institut (PEI) in Zusammenarbeit mit der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) oder den anderen EU-Zulassungsbehörden. Sehr seltene Nebenwirkungen treten manchmal erst nach der Zulassung auf, wenn das Medikament bei einer größeren Patientenzahl angewendet wurde. Handelt es sich dabei um schwerwiegende Nebenwirkungen und überwiegt der Nutzen dadurch nicht mehr die Risiken, darf das Medikament nicht mehr angewendet werden. Hier kann entweder die Zulassung widerrufen oder auch das Ruhen angeordnet werden.

Sind nach der Zulassung noch Änderungen an dem Arzneimittel nötig, muss der pharmazeutische Unternehmer diese der zuständigen Behörde melden. Handelt es sich dabei um größere Änderungen, dürfen diese erst umgesetzt werden, wenn die zuständige Behörde zugestimmt hat.

Kennzeichnung „schwarzes Dreieck“

Arzneimittel, die neue Wirkstoffe enthalten, biologische Arzneimittel und Arzneimittel mit einer bedingten Zulassung werden besonders sorgfältig überwacht. Sie sind mit einem schwarzen Dreieck gekennzeichnet, da bei ihnen häufig weniger Informationen als zu anderen Arzneimitteln zur Verfügung stehen. Das kann zum Beispiel daran liegen, dass noch nicht genügend Daten zu ihrer Langzeitanwendung vorliegen. Es bedeutet jedoch nicht, dass ein solches Arzneimittel nicht sicher ist.

Mehr Informationen zum „schwarzen Dreieck“ finden Sie auf der Website des BfArM.

Kostenübernahme durch die Krankenkassen

Sobald ein Arzneimittel in Deutschland eine Zulassung erhalten hat, erstatten die Krankenkassen die Kosten dafür. Im ersten Jahr nach der Zulassung kann der Hersteller den Preis selbst festlegen. Danach entscheidet der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) über einen angemessenen Preis im Rahmen der frühen Nutzenbewertung.

Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) hat auf seiner Website Antworten auf häufig gestellte Fragen (FAQ) zu Arzneimitteln und der Zulassung zusammengestellt.